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射血分数保留的心力衰竭患者血浆NT-pro BNP水平变化与预后的研究
添加时间: 2021/7/25 13:37:27 来源: 作者: 点击数:

陆军特色医学中心

人才创新能力培养计划申请书

计划类别:临床医学技术创新能力培养计划

研究名称:射血分数保留的心力衰竭患者血浆NT-pro BNP水平变化与预后的研究

摘  要(预期培养目标简要描述400字以内)

左心室相关射血分数 (LVEF) 超过50%心衰可称射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF),这种疾病具有一般心力衰竭的症状和体征,但是其左心室的射血分数正常。该病自发现以来至今,其发病率逐年增长、再住院率高、生存率低。目前对射血分数保留的心力衰竭的预后判断有患者症状的改善、心脏彩超等方法,但其模糊,不精确,且判断效果差。该实验目的:在于寻找一种简便、易测适用范围广的血液标志物判断临床治疗效果及患者的预后。方法:采集患者入院时血液及后期长期随访血液指标NT-proBNP、及其他随访指标,以统计学方法计算其关系与差异。预期结果为1.找到不同年龄段NT-proBNP的节点可以良好的反映射血分数保留性心衰的预后。2.NT-proBNP上升不同幅度与患者预期事件终点生存质量存在统计学相关预期结论:NTproBNP是细胞内合成脑钠肽的前物质,由于受细胞内分子伴侣的保护,有半衰期长、形态结构稳定的特点,因此更加可以反映心脏功能的活动状况对心脏受损反应更加敏感,是一种可以广泛应用于心力衰竭诊断、危险分层并且具有指导射血分数保留性心力衰竭治疗、愈后恢复状态判断的重要指标

关键词(不超过5个,用分号分开):心力衰竭恶化;生物标志物轨迹;系列测定;Copeptin

注:团队成员不包括申请者。


申请书正文

二、申请人能力基础

(此部分请详细阐述申请人在申请领域具备的基础工作、创新能力和学术贡献,不超过1000字)

基础工作:申请人从事心血管内科工作10余年,年收治病人约500人。在高血压、冠状动脉性心脏病、心衰等心血管疾病的诊断和治疗方面具有丰富的临床经验。

唐黎,邹雪,2019年,不同剂量培剁普利治疗高心病的效果分析《中西医结合心血管病电子杂志》

唐前梅,唐黎,2019年,急性心肌梗死行急诊介入治疗再灌注心律失常的临床分析《临床医药文献电子杂志》

唐黎,唐前梅,2020年,急性心肌梗死心血管内科治疗临床探析《医药卫生》

三、拟开展的工作及实施方案

(阐述拟开展的研究工作的创新性构思,包括科学性和可行性,主要研究方向和初步研究方案等。不超过1000字)

慢性心力衰竭(HF)现已成为了全球的健康重负,HF 患者更容易发生疾病的恶化,导致再住院率和死亡率居高不下,晚期心力衰竭患者预后比部分实体肿瘤患者更差。HF同时为社会带来巨大的经济负担,该病在发展中国家的发病率也在不断的攀升,逐渐成为中国严重的公共卫生问题。

射血分数保留心衰(HFpEF)是心力衰竭中的常见类型,通常存在左室肥厚或左方增大等充盈压升高、舒张功能受损的表现,以前也成为舒张性心衰,患者常具有典型的心力衰竭症状和体征,而射血分数维持在正常范围。最新流行病学调查,我国约有1370万人心力衰竭患者,其中HFpEF占所有心力衰竭患者的50%左右,且HFpEF的发病率以每年1%的速度增长,与HFrEF的心衰患者相比,HFpEF患者的生存率相对更低,且预后较差,这给全球医疗系统带来了沉重负担。该病的诊断也极具挑战性,其LVEF是正常的,而患者心衰体征和症状通常是非特异性的,所以HFpEF患者经常被漏诊或误诊,导致患者不能及时得到有效的治疗,另外,许多老年患者又常常合并有多种基础疾病,当其表现出类似的心衰症状体征,而当时LVEF正常或轻度异常时,诊断会变得更为困难。通过侵入性检查方法获取关于左室舒张功能的各项指标,一直以来都被视为诊断HFpEF最为确切的证据。然而大多数患者不易接受此种费用高、且有创的检查,故限制了该检查的应用。目前主要通过6min步行试验、左室舒张末内径、左室射血分数、心功能分级以及临床症状体征判断心力衰竭患者病情严重程度和预后情况,但上述检查方法均缺乏准确性和敏感性,且症状的主观性与诊断医师诊疗技术明显相关,

心衰后交感神经系统(Sympathetic nervous systemSNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone SystemRAAS)激活恶性循环导致心衰恶化,NPsRAAS作为肾脏与心血管自身稳定的反向调节剂通过舒张血管和抗心肌重构可用来治疗和逆转心衰进展[21]。通过调节SNS/RAAS可有效改善收缩性心衰患者预后,近年来数项研究证明心衰患者在使用ARNI后治疗效果及预后更佳,且被国内外心衰指南列为I类推荐用于HFpEF患者[1227]。此外,2019年欧洲心脏病学会专家共识会议报告进一步指出,为减少新发心衰(LVEF<40%)或失代偿心衰(LVEF<40%)住院患者不良事件、改善患者预后和优化管理,可直接应用ARNI作为此类患者起始治疗药物[28]

HFmrEF患者的预后或临床结局,不同研究的结果有显着差异。早期人群水平研究表明,HFmrEF患者具有与HFpEF患者相似的预后[17]。同样,Tsuji等人研究发现HFmrEF的预后因素介于HFrEFHFpEF之间,相比之下,HFmrEF的预后更接近HFpEF[15]。在心血管疾病发展史上发现BNP并应用于临床具有里程碑式的意义。最初使用半自动检测分析仪检测BNP以及后来由瑞士Roche公司研制的第一个NT-proBNP检测系统应用到临床以来,有关BNP/NT-proBNP的试验及相关文章不断增多。欧美心衰指南均推荐对心衰患者使用利钠肽(NatriureticpeptidesystemNPs)水平进行预后评估[2,34]2017年美国心脏病学院(ACC)/美国心脏协会(AHA)心衰指南均建议测量BNPNT-proBNP水平,以评估慢性心衰患者预后或疾病严重程度,且建议在入院时测量NP水平[34]因此,急需寻找敏感性和准确性较高的实验室指标判断及预测其舒张功能不全心衰。因此,急需寻找敏感性和准确性较高的实验室指标判断及预测HFpEF。

NT-proBNP作为一种多肽类激素,主要由机体的心肌细胞分泌,其作用在于有效调节机体心脏的功能。一旦机体的心脏充盈压力升高,NT-proBNP的释放显著增加,同时可见血清NT-proBNP水平显著上升,所以血清NT-proBNP水平在一定程度上可以较好的反映心脏的整体活动状态。NT-proBNP具有扩血管、利尿、抗心肌纤维化和抑制交感神经系统的作用,近年来有研究显示,血浆NT-proBNP水平在心衰时显著增加,增加的量与心衰程度有关。Keiko等对72例心衰患者进行血浆NT-proBNP浓度检测,发现NT-proBNP与左室舒张末压呈显著正相关,与LVEF呈显著负相关。NT-proBNP对于HF患者的诊断和长期预后有预测作用。

大量研究表示NT-proBNP对于慢性心力衰竭的诊断、预后评估、疗效评估等方面表现出不可替代的角色,诊断和评估慢性心力衰竭不良预后的特异性及敏感性均较高,sST2对心衰的诊断不如NT-proBNP,但是对于心衰的预后评估并不亚于NT-proBNP,与NT-proBNP相近,两者联合可提高对不良预后预测的敏感性[8]。尽管如此,这些研究主要着眼于生物学标志物对整体心力衰竭患者的研究,对于不同射血分数的慢性心衰患者的研究少之又少,有研究表示HF-PEF预后较HFREF较好,但更多的研究支持两者预后相似[9]。目前国内外对于不同标志物在HF-PEFHF-REF中的表达是否明显差异及相互间关系的研究甚少,尤其是NT-proBNPsST2在两组间的表达差异及相互间关系。因此,本研究主要观察NT-proBNPsST2在射血分数保留及减少的慢性心力衰竭中的表达及相互间关系,以及评估两者对射血分数保留及减少的慢性心力衰竭不良预后的预测价值,以便改善患者预后及提高患者的生活质量。

心力衰竭病人NT-proBNP水平增高的程度与心功能分级存在相关性:心功能分级越高,NT-proBNP增高越显著。多项研究表明NT-proBNP在心力衰竭早期血清浓度会出现特异性升高,能较好的反映病人心功能变化,为心力衰竭的重要预测因子。NT-proBNP主要来源于心室,它的释放与心室扩张和压力超负荷成正比,而HFpEF病人主要以左室舒张功能不全为主要病理生理改变,既往研究显示:HFpEF病人全血NT-proBNP数值明显高于健康人群,经抗心衰综合治疗后,NT-proBNP明显下降。NT-proBNP下降程度与临床治疗效果密切相关,因此动态观察NT-proBNP水平变化可用来判断病情、治疗效果及预后。

可行性分析:申请者长期从事CCU工作及心血管内科研究,可熟练、迅速、真实的收集数据,精确的分析数据的能力,熟练使用SPSS、SAS等统计软件。具备较强的科研工作能力。项目组成员年富力强,具有硕士学历,具有较扎实的理论功底和较丰富的实验经验。本课题研究所需要的技术也为本科室的常规技术。申请者所在的心血管内科为国家重点学科,所在研究所(重庆市心血管病研究所)长期从事高血压临床观察研究。

研究方案:

1.研究对象:前瞻性纳入HFpEF患者。并在患者入院时、24小时、48小时和72小时后,以及出院时和出院后6、12、24和36个月进行随访,随访时间不少于3年。诊断标准采用中国心力衰竭诊断和治疗指南2014中的诊断标准:(1)具有心衰的症状( 如呼吸困难、踝部肿胀和疲乏)和(或)体征(如颈静脉充盈或怒张、肺部湿性啰音和心尖搏动移位); (2) 左室收缩功能正常或轻度异常 ,LVEF保留,左心室无扩张;(3)相关性结构性心脏病变(左室肥厚/左房扩张)和/或舒张功能不全,其中包括无创性检查( 主要为超声心动图) 或血浆生物学指标异常: 舒张早期二尖瓣血流速度( E) 与舒张早期二尖瓣环心肌运动速度( E') 之比>15,当 8<E/E'<15 时应同时满足左室质量指数女性>122 g /m2,男性>149 g /m2B 型钠尿肽>200 pg /mL。(4)除外心包炎、心脏瓣膜病、心肌病(限制型或肥厚型)及其他非心脏疾病。

2.纳入标准:( 1) 有心力衰竭症状者; ( 2) 年龄 > 30 岁者; ( 3) 临床治疗及诊断依从性较好者。病例排除标准: ( 1) 左心室有扩张现象者; ( 2) 有心包炎、心脏瓣膜病及其他非心脏疾病者; ( 3) 恶性肿瘤者; ( 4) 合并严重肝功能不全者。(5)未记录入院期间NT-proBNP数据以及用药史不详的患者。(6)入组前12周内的中风或短暂性脑缺血发作(TIA)。(7)原发性肺动脉高压,慢性肺栓塞,包括COPD在内的严重肺部疾病(即需要家庭供氧,慢性雾化器治疗或慢性口服类固醇治疗,或者因入院前12个月内需要通气辅助的COPD加重住院治疗)。(8)先前的心脏移植或复杂的先天性心脏病。计划的心脏再同步治疗。(9)有计划的冠脉血运重建,房扑消融/原纤化和瓣膜修复/置换。(10)研究者认为患者无法理解和/或遵守研究药物,程序和/或随访,或者研究者认为可能导致患者无法完成的任何情况研究。(11)孕妇、母乳期妇女。

3.实验分组:以随访期间是否发生全因死亡或心血管事件再入院等终点事件分为终点组和非终点组。

4.一般临床资料的收集:人口信息(性别、年龄等)、入院时体格检查信息(BMI)、糖尿病、中风和心肌梗死史、入院首次超声心动图检查、入院首次实验室检查结果、合并症情况、用药情况(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂)和临床结局等资料。其中,心率、收缩压、舒张压、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为患者人院后首次体格检查数据,LVEF、血红蛋白、红细胞分布宽度变异系数(RDW—cv)、血钾、血钠、空腹血糖、血清总胆固醇(TC)、血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL.C)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL.c)、血清甘油三酯(TG)、估算的肾小球滤过率(eGFR)为首次超声心动图和实验室检查结果。

入院时、24小时、48小时和72小时后,以及出院时和出院后6、12、24和36个月等定期随访时,采集NT-proBNP。所有的血样、检查结果都是双盲处理。然后进行数据处理,寻找证据。随访时记录6min步行实验的最远距离、步数的改变,行满100米、425米时心率改变,每日活动量改变,每日卡路里消耗改变。随访时心脏CMR的变化。随访时心脏超声所示结构、舒张和收缩功能数据的变化。

5.数据处理:通过单因素Cox回归模型对可能预测预后的变量进行筛选,将单因素分析中与全因死亡有统计学意义的协变量纳入多因素Cox回归模型,进而分析基线NT—proBNP对全因死亡的预测价值。采用spearman相关分析分析NT.proBNP与估算的肾小球滤过率(eGFR)的关系,并进一步探讨肾功能不全与NT-proBNP预测全因死亡的交互作用。

四、预期目标

(阐述通过培养后个人能够达到的预期目标,可从个人培养方向、对学科建设的贡献/教育训练水平的提升/医疗护理质量的改进、学术成果、任职及学术影响力等方面阐述,不超过1000字)

所有登记患者。在具有临床学统计的情况下,通过统计分析证实NT-proBNP是HFpEF预后的独立预测因素,可以预测患者的心力衰竭再住院或死亡的终点事件。可以明显改善患者生存质量。同时,肾功能情况会影响血浆中的NT-proBNP含量,从而影响预测效果。通过矫正数据明确在HFpEF合并肾衰患者中,NT-proBNP的预测效果。另外,NT-proBNP对HFpEF患者的预后估算是否还受BMI值、性别等因素影响,都可以得到数据支持。

五、经费预算表(金额单位:万元)

科  目

预算经费

具体明细(必填:计算依据与说明)

1. 设备费

1)设备购置费

2)设备试制费

10

相应检测试剂

3)设备改造与租赁费

2. 材料费

, 3. 测试化验加工费

4. 燃料动力费

5. 会议/差旅/国际合作交流费

2

国内学术交流会议

6. 出版/文献/信息传播/知识产权事务费

1

文章出版费

7. 劳务费

5

无固定收入的研究生、志愿者劳务费

8. 专家咨询费

9. 其他支出

合  计

20

注:经费预算严格执行《陆军特色医学中心人才创新能力培养计划经费使用管理暂行办法》。


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