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阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响研究
添加时间: 2016-6-24 21:33:53 来源: 作者: 点击数:959

有研究显示他汀类药物能有效保护肾脏,这种保护作用与其能够抑制小G蛋白异戊二烯化从而影响早期基因产物、转录因子和细胞周期调节蛋白有关。因此,他汀类药物在肾脏疾病防治中的有益作用是值得重视的。但是有关机制尚需进一步研究,已有研究绝大多数基于实验研究,尚缺乏大规模临床研究的证据。现设计本课题,研究阿托伐他汀(立普妥)对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响,探讨阿托伐他汀对糖尿病肾病患者保护作用的可能机制。

选取本院20144月至20156月收治的100余例糖尿病肾病患者为研究对象,将研究对象分为对照组(常规糖尿病肾病治疗组)50余例和观察组(常规糖尿病肾病治疗加阿托伐他汀组)50余例,然后将两组糖尿病肾病患者治疗前与治疗后6周、12周及24周时的肾功能相关血清指标及肾脏纤维化指标进行分别检测与比较。观察指标包括:1、血清β2-MGhs-CRPScrUA等肾功能相关指标比较。2CysCTIMP-1TGF-β1CⅣ等肾纤维化指标。分析阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响。以此判断阿托伐他汀是否可以有效改善糖尿病肾病患者的肾功能及肾脏纤维化,是否能有效控制上述相关血清指标。

 

1、概述立项的目的意义、国内外现状和发展趋势、项目前景预测

 

目的意义

糖尿病肾病(DN)是糖尿病严重并发症之一,临床和实验研究均已证实,血脂异常和DN病程发展有着密切的关系。对多种肾脏疾病动物模型研究显示,给予降脂药物干预治疗能够明显延缓肾功能减退。其中,在对他汀类药物肾脏保护作用的研究中发现,这类药物的保护作用不完全依赖于血脂的改善,而与炎症过程和细胞因子有密切关系。转化生长因子(TGF131)在细胞外基质(ECM)代谢中起重要的调节作用,它不仅是系膜细胞(MC)促有丝分裂因子,刺激ECM合成,而且通过多个作用环节导致ECM过度聚集和纤维连接蛋白(FN)合成增多。TGF-B,持续表达最终导致肾小球硬化和肾问质纤维化。

已有研究绝大多数基于实验研究,尚缺乏大规模临床研究的证据。因此,我们设计了本实验,研究降脂药阿托伐他汀(立普妥)对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响,探讨阿托伐他汀对糖尿病肾病患者有无保护作用,并探索其对肾脏保护作用的可能机制。

国内外现状和发展趋势

他汀类药物是3羟-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,用于治疗脂代谢异常的一类药物,它能有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平。HMG-CoA还原酶可催化HMG-CoA转变为甲羟戊酸,是胆固醇生物合成过程中的主要限速酶。他汀类药物能够抑锌JtJHMG-CoA还原酶,减少胆固醇的生物合成,使肝细胞内胆固醇浓度降低,从而增加肝脏LDL受体的表达,后者可清除血循环中LDLLDL前体。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白,从而减少富含甘油三酯脂蛋白的合成和分泌。立普妥是新近研发的阿托伐他汀,有研究表明,其能强效降低LDL-C,胜于氟伐他汀、辛伐他汀等。他汀类药物对肾脏的保护作用是通过两种途径实现的,除降低血脂作用外,他汀类药物还可通过影响系膜细胞增殖和系膜基质增生,以及肾小管问质炎症和纤维化,而对肾脏疾病进展有着重要的影响。这些作用至少部分与其能够抑制小G蛋白异戊二烯化从而影响早期基因产物、转录因子和细胞周期调节蛋白有关。因此,虽然有关机制尚需进一步研究,但他汀类药物在肾脏疾病防治中的有益作用是值得重视的。

肾间质纤维化是各种炎症和非炎症性肾脏疾病进展的最终结局,是所有慢性进行性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同形态学特点,是导致终末期肾衰竭的重要原因之二。目前认为肾间质纤维化受多方面因素的影响,近年免疫、炎症学说倍受关注。研究发现,阿托伐他汀除能有效降低胆固醇水平外,还具有抑制炎症反应、免疫52调理及抑制细胞增生和细胞外基质产生的作用。李英楠《阿托伐他汀对腹膜透析大鼠腹膜纤维化的影响及机制探讨》观察阿托伐他汀对腹膜透析腹膜纤维化的影响,并探讨机制。显示阿托伐他汀可明显减轻腹膜透析时腹膜纤维化,可能与其抑制腹膜组织CTGFVEGF表达有关。

项目前景预测

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症,随糖尿病发病率的升高,本病的临床发病率也不断升高,对于本病造成的肾脏损害的相关研究临床并不少见,患者的肾脏功能状态较差,肾脏纤维化也是重要表现,近年来临床研究显示他汀类药物不仅能有效降低血脂水平而且能明显改善肾脏结构和功能,延缓糖尿病肾病(DN)的进展。目前科学研究需进一步验证他汀类药物对肾功能的功效,以及对肾脏纤维化影响的作用机制。

2、概述项目研究开发内容、技术路线、重点和关键技术、项目特色和创新之处

研究内容

选取本院20144月至20156月收治的100余例糖尿病肾病患者为研究对象,将研究对象遵循随机分配的原则分为对照组(常规糖尿病肾病治疗组)50余例和观察组(常规糖尿病肾病治疗加阿托伐他汀组)50余例,然后将两组糖尿病肾病患者治疗前与治疗后6周、12周及24周时的肾功能相关血清指标及肾脏纤维化指标进行分别检测与比较。观察阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响。

研究对象

选取本院20144月至2015年6月收治的100余例糖尿病肾病患者为研究对象,将研究对象遵循随机分配的原则分为对照组(常规糖尿病肾病治疗组)50余例和观察组(常规糖尿病肾病治疗加阿托伐他汀组)50余例,分期:Ⅲ期,Ⅳ期。病程范围为2-20年。

治疗方法

对照组的50余例糖尿病肾病患者遵循以往临床常规的治疗方案进行干预,干预治疗方案主要包括控制血糖、血压及改善肾功能方面的治疗,另外,注意进行饮食干预。观察组则以常规糖尿病肾病治疗加阿托伐他汀治疗,即在对照组治疗的基础上再以阿托伐他汀进行口服治疗,10mg/次,每天服用1次。两组糖尿病肾病患者均连续治疗24周后进行效果评估。主要为将两组糖尿病肾病患者治疗前与治疗后6周、12周及24周时的肾功能相关血清指标及肾脏纤维化指标进行分别检测与比较。

检测指标与方法

取两组患者治疗前与治疗后6周、12周及24周时的静脉血标本各4.0mL,将其采用离心机处理后,取上清液进行检测,其中肾功能相关血清指标为β2-MGhs-CRPScrUA,肾脏纤维化状态相关指标为CysCTIMP-1TGF-β1CⅣ,上述8个指标均以ELISA法试剂盒进行检测,且均由检验科经验丰富者进行检测。

统计学处理

本课题数据均采用SPSS11.0软件分析,数据以均值±标准差(X±S)表示,组间差异性检验采用t检验;治疗前后差异性检验采用配对t检验;相关性检验采用直线相关分析法,P0.05为有显著性差异。

技术路线

重点和关键技术

入选与排除方法:选择经口服药物或皮下注射胰岛素,空腹血糖≤7.0mmol/L,随机血糖≤10.0mmol/L的糖尿病肾病(CKD2-3期)患者,血压控制在2级以下,并排除活动性肝炎、持续性肝功能损害者、长期大量饮酒者、妊娠期与哺乳期妇女。

标本的收集与指标测定

所有患者于晨起空腹抽取静脉血。按试剂盒要求分离血清,20℃冰箱保存待测。患者留取晨起7:00至次日晨70024小时尿,并集于一容器中,加入防腐剂,送检。TGF-β1的测定采用ELISA法,采用试剂盒严格按照试剂盒说明书步骤操作。全自动分析仪检测各项指标。

项目特色和创新之处

已有研究绝大多数基于实验研究,尚缺乏大规模临床研究的证据。阿托伐他汀(立普妥)是新近研发的药物,本项目研究降脂药阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响,探讨阿托伐他汀对糖尿病肾病患者有无保护作用,并探索其对肾脏保护作用的可能机制。类似研究在国内甚至省内还较少见,本市则未见报道。

 

要达到的主要技术

本课题就阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响进行探讨,并与未应用阿托伐他汀的患者进行比较,预备实验显示,加用阿托伐他汀治疗的糖尿病肾病患者其肾功能相关血清指标及肾脏纤维化指标降低速度更快,降低幅度也更大,可以进一步肯定其在糖尿病肾病患者中的应用效果。而这可能与阿托伐他汀有效调节了脂代谢,从而改善了血管功能状态,为肾脏血供的调节起到了积极的作用有关,另外,其对血流变指标的调节也是保证肾脏微血供的重要前提。这一成果可为今后临床治疗糖尿病肾病的合理用药提供理论支撑。

社会与经济效益

1999年国际糖尿病协会和世界卫生组织的资料表明,全世界DM患者总数约为1.3亿,预计到2025将达到3亿,其中2型糖尿病约占到50%-60%DM具有多种慢性并发症,遍及全身多个重要器官,是糖尿病致死致残的最主要的原因。糖尿病肾病患病率高。从全球范围内进行的有关2型糖尿病合并微量蛋白尿的患病率的研究调查结果来看,目前2型糖尿病患者有50%左右合并蛋白尿,这50%的患者中微量蛋白尿的患病率大概是40%,该研究中中国患病率和全球患病率基本相当。在这项研究中,50%的微量蛋白尿糖尿病患者,最终有10%20%会进一步发展和恶化,进展到终末期肾衰,即尿毒症,致残致死率高。此外,治疗费用高。患者一旦到了终末期肾衰,尿毒症阶段,往往需要血液透析治疗。目前在北方地区透析的费用大约每个患者每年需要7~10万。然而,国内很多患者不知道自己有糖尿病,即使知道自己有糖尿病在很长一段时间内,由于没有规范的早期筛查和早期诊断,不知道自己已经患上糖尿病肾病。另外,目前对于糖尿病肾病即使是早期的微量白蛋白尿期治疗手段也非常有限。因此,该领域医疗技术和药物有着巨大的市场需求,相关科研成果临床应用必将带来显著的社会效益与经济效益。

 

 

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